Vaccination and therapeutic strategies against M. tuberculosis in the guinea pig model
bearbeitet in der Abteilung für experimentelle Tierhaltung und Biosicherheit
Tuberkulose ist eine Erkrankung, die im Menschen jährlich zu zahlreichen Infektionen und Erkrankungen führt und die Haupttodesursache (ca. 1.6 Millionen Tote jährlich) durch einen einzelnen bakteriellen Erreger weltweit darstellt. Hervorgerufen wird sie durch das Bakterium Mycobacterium tuberculosis (Mtb) und andere Bakterien des Mycobacterium-tuberculosis-Komplexes.
Zwei Hauptprobleme bei der Tuberkulose-Bekämpfung sind das Fehlen eines effektiven Impfstoffes, sowie die Zunahme an (multi)resistenten Krankheitsfällen.
In meinem Promotionsprojekt habe ich das Meerschweinchen als Modelltier genutzt, um diese Probleme mit Fokus auf das Tuberkulose-induzierte Granulom zu bearbeiten. Das Granulom stellt dabei sowohl die Überlebensnische der Bakterien als auch den Ort der Immunabwehr des Wirtes dar.
In einem ersten Teilprojekt habe ich den Einfluss einer innovativen Impfung mit dem mykobakteriellen Lipid-Antigen PIM6 auf die T-Zell Antwort, die Granulombildung und den Schutz vor Tuberkulose im Meerschweinchen untersucht. Es zeigte sich, dass die geimpften Tiere nach einer Tuberkulose-Infektion eine bessere Immunantwort, eine mildere Pathologie mit kleineren und weniger Granulomen und eine reduzierte Bakterienlast aufwiesen und somit auf einen partiellen Schutz vor Tuberkulose durch die Impfung mit PIM6 im Meerschweinchen geschlossen werden kann.
Für ein zweites Teilprojekt wurde der neue anti-Tuberkulose Wirkstoff BTZ-043, der sich bereits in klinischen Studien der Phase II befindet, im Hinblick auf Effizienz und Pharmakokinetik, vor allem in Bezug auf die Wirksamkeit im Granulom untersucht. In verschiedenen Teilschritten haben wir zunächst die geeignete Dosis für das Meerschweinchen erfolgreich festgelegt, dann den Effekt auf den Tuberkulose-Impfstamm BCG und schließlich auf eine Infektion mit Mycobacterium tuberculosis untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass BTZ-043 nicht nur die Bakterien im Inneren des Granuloms erreichen kann, sondern auch zu einer klaren Reduktion des Schweregrads der Pathologie und der Bakterienanzahl führt.
Abbildung 1: Kurze Zusammenfassung der durchgeführten Projekte. Im ersten Projekt führte die Immunisierung mit PIM6 zu einer Reduktion der pathologischen Veränderungen, der Granulomanzahl und -größe, sowie zu geringeren Bakterienzahlen nach einer Infektion mit virulenten Mykobakterien.
Im zweiten Projekt wurde zunächst die Plasmagängigkeit von BTZ-043 im Meerschweinchen gezeigt und dann die Wirksamkeit nach Infektion mit BCG (ein Tuberkulose-Impfstamm) und Mycobacterium tuberculosis nachgewiesen.
Zusammenfassend konnte ich mit meiner Promotionsarbeit zu der Erforschung neuer und innovativer Strategien der Tuberkulose Bekämpfung mit der Untersuchung eines neuen Lipid-Antigens als potentiellen Impfstoffkandidaten, sowie der Evaluierung des neuen Tuberkulose-Medikaments BTZ-043 im Meerschweinchen beitragen.
Ganz herzlich möchte ich mich abschließend bei den Mitgliedern des Fördervereins des Friedrich-Loeffler-Institutes für die Auszeichnung meiner Arbeit, sowie bei meinen Betreuern, Kooperationspartnern, KollegInnen und FreundInnen am FLI für die tatkräftige Unterstützung und schöne Zeit auf dem Riems bedanken!